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全球納米抗體藥物獲批上市

發布時間:2018-09-05 點擊量:895

來源:生物制藥小編    作者:Armstrong


2018年9月3日,EMA批準賽諾菲納米抗體藥物Cablivi(Caplacizumab)用于治療成人獲得性血栓性血小板紫癜(aTTP)。Cablivi成為特異性的aTTP治療藥物,也是上市的納米抗體藥物。此外,FDA已經授予Caplacizumab優先審評資格,目標審評決策時間為2019年2月6日。據分析師預測,該藥物銷售峰值或將達到4億美元。

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▲ TTP近百年認知和治療進展


賽諾菲抗體藥布局

賽諾菲在生物藥領域布局頗多,但也充滿坎坷。考慮到甘精胰島素專利到期,賽諾菲嘗試收購Mankind的口服胰島素,結果銷售不佳草草收場。與韓美就長效GLP-1(Fc偶聯)等達成42億美元協議,不久又大幅縮水。抗體領域,很早就與再生元達成合作,雖然相繼迎來PCSK9抗體Praluent、IL-4/IL-13抗體Dupixent和IL-6R抗體Kevzara的上市,但錯失Eylea這一重磅產品成為敗筆。盡管如此,賽諾菲仍希望在抗體領域有所作為,2018年1月,賽諾菲以39億歐元將納米抗體龍頭生物公司Ablynx收入麾下。Caplacizumab正是Ablynx產品線中的一員。


Ablynx與默沙東、諾和諾德、勃林格殷格翰等跨國藥企有廣泛合作,并將其中產品RANKL納米抗體ALX-0141的中國區權益授權給億騰醫藥。

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▲ Ablynx 研發管線


納米抗體發展歷史

1993年,科學家發現單鏈抗體;2001年,Ablynx在比利時成立;2007年,納米抗體進入臨床研究;2018年,納米抗體Caplacizumab獲批在歐盟上市。國內方面,康寧杰瑞率先申報靶向PD-L1的納米抗體KN035,并隨后獲得FDA批準臨床研究。

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▲ 納米抗體發展歷程


Caplacizumab藥物設計

納米抗體有分子量小的優勢,但也有半衰期短的問題。如康寧街瑞開發的PD-L1抗體KN035,就采用Fc融合的方式來延長半衰期。Ablynx的納米抗體則采用了不同的策略,將納米抗體藥物融合到另一個抗白蛋白的納米抗體,藥物在血液中與白蛋白結合以延長半衰期。Caplacizumab則不然,通過一個3*丙氨酸(AAA)的linker,連接2個抗vWF的納米抗體。Caplacizumab與vWF的結合,即可以延長其半衰期。Caplacizumab的半衰期為10-30h,與報道的vWF相當(部分藥物結合vWF,過量藥物隨腎小球濾出快速清除),這也從一個側面證明了其作用機制。

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▲ Caplacizumab作用機制


Caplacizumab包含259個氨基酸,由AAAlinker連接2個128個氨基酸的VH組成,具體序列如下:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSS


Caplacizumab的獲批意義

獲得性血栓性血小板紫癜(aTTP)是由于ADAMTS13活性缺乏,導致形成vWF-血小板多聚物,導致血小板線環的形成,引發組織缺血和末端器官損傷。

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▲ aTTP致病機理


在Caplacizumab之前,aTTP沒有特異性療法,只能采用血漿置換或者免疫抑制劑來緩解。在這種情況下,仍有高達10-20%的死亡率,且易發生治療耐受、停止血漿置換后疾病迅速進展。



TTP的特異性防止治療主要是防止血小板性微血栓的形成,ADAMTS13、ADAMTS13抗體、vWF是主要的研究靶點,如今vWF帶來突破性進展,經過臨床驗證獲批上市。

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▲ TTP治療靶點


Caplacizumab結合到vWF的A1 domain,可以阻止血小板string的形成,是針對aTTP的特異性療法。

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▲ Caplacizumab作用機制


Caplacizumabo的獲批主要基于II期臨床試驗TITAN和III期臨床試驗HERCULES。給藥采用靜脈注射,后續給藥采用皮下注射,注射頻率和劑量為每日一次,每次10mg。

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▲ III期臨床試驗HERCULES的設計方案


HERCULES主要終點為回復正常血小板活性的時間。

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與安慰劑相比,aTTP 相關死亡、aTTP 和/或主要血栓栓塞事件的合并結果檢測指標也下降 74%。


Ablynx建立了成熟的畢赤酵母表達和純化工藝,表達量高達1g/l以上。

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小編評論

Ablynx產品線非常豐富,納米抗體或將帶來更多的驚喜。更讓小編覺得高興的是,國內有康寧杰瑞這樣的企業,深耕新技術領域且布局頗具新意。康寧杰瑞納米抗體選擇了PD-L1靶點,開發出常溫穩定的制劑,更便于使用。當前國內生物制藥處于緊追國際上的熱門靶點,重復性較高。在這種環境下,深耕技術平臺,打造差異化產品,才能真正在競爭中贏得一席之地。


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