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爭議PD-1/L1:研發過剩還是大有可為

發布時間:2018-03-20 點擊量:460

有業內專家曾用一個形象的比喻來描繪國內外企業的風格:如果某個地方開了一家加油站生意興隆,國外企業的想法是在這家加油站的周圍開超市、飯店各種周邊配套設施,而國內企業的想法是在這家加油站的附近再開一個加油站。

這個比喻用來形容國內新藥研發的現狀似乎也并不違和,即使有“干擾素井噴”“替尼爆炸”的前車之鑒,眼下的生物類似藥、創新藥扎堆研發依舊如火如荼。

以炙手可熱的PD-1/PD-L1藥物為例。有業內人士透露,其內部調研結果顯示,目前國內有80家企業涉足這一領域。也有業內人士表示,真實數字遠遠超過80家。這不禁讓人開始質疑——我們真的需要這么多PD-1/PD-L1藥物嗎?

怎樣的“同質化”困境?

●大量重復的項目上馬和盲目的資本投入,會掩蓋真正的好項目;

●當跟隨熱點的產品不足以形成差異化時,后進入者的處境更為嚴峻

有專家試圖向記者分析出現上述現象的原因:,國內企業在靶點選擇上缺乏足夠的判斷力,很多傳統藥企可能選擇從PD-1/PD-L1領域切入進軍生物藥市場;其次,國內資本既垂涎于創新藥市場又想控制風險,PD-1/PD-L1藥物無疑是投資的第—選擇;此外,高校科研院(所)以熱門領域為研究對象,獲得各項資助的可能性也會大大提高。

事實上,PD-1/PD-L1藥物扎堆只是國內研發同質化的一個縮影,這個長期以來存在的弊端只是在不同的研發熱潮下“換湯不換藥”。

“同質化競爭導致大家利用補貼形式掙錢搶客戶,落到幾敗俱傷的下場,比如互聯網行業中的‘快的’和‘滴滴’的合并。”康寧杰瑞總裁兼董事長徐霆告訴《醫藥經濟報》記者,新藥研發也是類似的,“以PD-1/PD-L1抗體為例,得到一個抗體不難,但是做成一個抗體新藥很難。”

盡管監管者樂于見到市場競爭下的優勝劣汰,但同質化造成的后果卻不容小覷。一方面,有限的臨床資源被浪費在大量重復的研發項目上;另一方面,資本盲目投入導致泡沫,掩蓋了好項目,真正具有價值的藥物未來在市場上很可能面臨低價競爭,無法發揮出應有的價值。“大家把關注度集中在PD-1/PD-L1這個品種上,對其他品種的原創力會有抑制作用。”徐霆說道。

從本質上來看,專家們擔憂以PD-1/PD-L1藥物為代表的同質化研發更多源于“我們對生物藥的認知僅為冰山一角”,“小分子藥物通過降低毒性提高特異性可以做到比第—代好的程度,而大分子抗體藥物即使在設計時對抗原表位、親和力、糖基化等進行改造,真正能否在活性上形成差異化只能在人體臨床試驗中得到驗證。”

如果反映到市場份額上,當產品不足以形成差異化時,后進入者的處境更為嚴峻。以TNF-α拮抗劑為例,2014年7月到2015年6月,其全球市場規模約為343億美元。銷售額排名前三位的艾伯維Humira、強生Remicade、安進Enbrel瓜分了高達約77%的市場份額,這些企業同時也是該領域先獲批的三家企業,而其余獲批的數家企業只能通過激烈競爭在僅剩的23%中謀求一席之地。

“一旦入者站穩市場,后續再采用類似的商業模式就行不通了。”徐霆指出,從歐美市場的成熟經驗來看,他們企業的創新能力非常強,在進度遲了幾年的情況下不會貿然加入巨頭卡位戰。

如何才能“后者居上”?

“差異化”突圍的四個方向:

●技術:生物學機制和技術上的核心競爭力

●適應癥:找到適當的于別人的適應癥

●聯合用藥:可打開各種結果的可能性

●中國的市場需求

“中國企業應該放眼于未來3~5年后的市場進行布局,而不僅僅看現在別人在做什么,等你看到再去做就會永遠落在別人后面。”Ambrx科學家田豐博士告訴《醫藥經濟報》記者,國內生物類似藥研發扎堆的現象已經初露端倪。

記者通過采訪獲悉,國內企業真正在靶點上發展的創新難度很大,這需要從基礎研究開始形成一個完整的體系來支撐,目前企業還很難在這個層面上做出差異化。“一旦一個靶點被發現有效,幾乎全世界都在做。如果想跟別人不一樣,又創造出比別人做得更好的機會,一定要形成專有的技術來對接生物學機制,這樣才有可能在大家都做同一個靶點的情況下勝出。”田豐認為,作為初創企業,尤為重要的是找到自身特定的核心競爭力——生物學機制和技術,在這個基礎上做深做精。

“我不認為現在這么多家國內企業聚焦于PD-1/PD-L1靶點研發是極大的悲哀,如果這幾十家企業臨床開發的適應癥都沖著非小細胞肺癌,那才是中國制藥業的悲哀。”先聲藥業科學官兼研發總裁牟驊博士認為,如果一個靶點有20家企業在研發,但潛在適應癥有30種,那么后進入者可能還存在著機會。“也許你在早期或整體研發進度中是落后的,但有可能在某個適應癥上成為第—名,關鍵就在于找到一個于別人且具有說服力的(適當的)適應癥。”

曾任和記黃埔醫學官的牟驊以VEGFR抑制劑呋喹替尼為例說道,“我們在選擇臨床適應癥的時候,盡管在胃癌中也看到了有效的跡象,但考慮到同類藥物阿帕替尼在胃癌上的進展先于我們一步,綜合可行性與競爭性后決定致力于結直腸癌這一適應癥。”

的確,雖然先后有數家藥企巨頭布局了PD-1/PD-L1靶點,但就臨床適應癥開發而言,其策略也不盡相同。者百時美施貴寶、默沙東極早開發的適應癥是黑色素瘤和非小細胞肺癌,然后逐步拓展到其他適應癥;而后來者羅氏、默克、輝瑞則選擇以PD-L1藥物分別率先在膀胱癌和Merkel細胞癌中尋求突破。

此外,PD-1/PD-L1領域的玩家也力圖從藥物聯合治療的方式上進一步尋求差異化。“針對同一個適應癥,企業通過不同的聯合治療方式,比如腫瘤免疫療法+化療、抗體藥+小分子抑制劑,使得出現各種結果的可能性被打開了,不再是千軍萬馬過獨木橋,而是面前出現了很多可以過的橋。”不過,有專家認為,能夠盈利的企業可能依然僅為前幾名玩家。

值得關注的是,差異化研發還可以從市場的維度來考量。“我們回國以后發現中國市場有很多機會。”徐霆以康寧杰瑞研發的長效人促卵泡激素(FSH)為例指出,不孕不育在美國市場規模并不大,但由于文化差異,中國非常重視繁衍后代,隨著二孩政策的開放,整個輔助生殖市場達到上千億元規模,增長空間相當可觀。“一方面是蛋白類藥物研發技術難度比較大,另一方面大家的關注點都集中在仿制藥和腫瘤藥,忽視了這類品種,我們對現有FSH藥物改構后做成了長效劑型,在保留生物學活性的前提下增加體內穩定性,同時也布局了相關的生物類似藥,屆時以滿足臨床醫生的差異化需求。”

據記者了解,目前生物大分子藥物在基礎性工作方面仍有待完善,國內企業大有可以施展拳腳之處。也正如徐霆所言,除了時下熱門的PD-1/PD-L1藥物,這個領域還有大量機會存在。


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